Cuestiones jurídicas y bioéticas entorno a la Muerte
Curso dictado por Dra. Teodora ZAMUDIO

Material editado para l@s alumn@s de la U.M.S.A.

 

Tratamiento del dolor

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Comité Hospitalario de Bioética del  H.I.G.A Eva Perón (San Martín  Argentina)

“Curso de formación en bioética para enfermería en la atención del paciente en el final de la vida”

Farmacéutica   María  Inés  Bernardotti

 

DOLOR . DEFINICIÓN. GENERALIDADES.

La definición más comúnmente aceptada del dolor es la proporcionada por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (Internacional Association for the Study of Pain)

IASP:

"El dolor es una experiencia sensorial y emocional no placentera relacionada con daño potencial o real del tejido, o descripta en términos de tal daño. El dolor  siempre es subjetivo".

La cuestión de que el dolor siempre es subjetivo es muy importante y enfatiza que el dolor es una experiencia somatopsíquica. Aristóteles se refirió a esto cuando describió al dolor como una  “pasión del alma”. Esto enfatiza que una variedad de factores diversos pueden causar o agravar el dolor, lo cual debe considerarse en la evaluación y tratamiento.

Una definición clínica más práctica es:

"El dolor es lo que el paciente dice que es. Es lo que el paciente describe y no lo que los demás piensan que debe ser".

FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR: Conceptos  básicos.

El antiguo esquema cartesiano: estímulo ⇒ receptor ⇒ transmisión ⇒ percepción, es hoy un modelo que no nos permite explicar en forma total y satisfactoria los mecanismos involucrados en la fisiología del dolor.

En situaciones clínicas, como el dolor del miembro fantasma (amputación), donde no existe estímulo ni receptor, pero los pacientes continúan  refiriendo dolor muy intenso en el miembro amputado,  que no responde a los analgésicos habituales y donde el paciente no tolera ni el simple roce  de una  sábana,  o bien en el caso de dolor crónico postraumático o postquirúrgico que perdura a pesar de que el estímulo nocivo halla  desaparecido, sugieren que deben existir receptores, vías de transmisión, mecanismos neuroquímicos, y vías de integración, distintas a las conocidas tradicionalmente.

Así, el concepto moderno en nocicepción y dolor,  es el de Neuroplasticidad, definida como la capacidad plástica del S.N.C. de adaptarse a situaciones nuevas que el medio ambiente le impone al organismo.

NEUROFISIOLOGÍA:

El dolor es causado por la estimulación de las terminaciones nerviosas libres (nociceptores) y estos impulsos pasan a lo largo del nervio periférico hacia el asta dorsal de la médula espinal. Ahí hacen sinapsis con la vía espinotalámica que transporta los impulsos a lo largo de la médula espinal hasta el tálamo. Del tálamo, los impulsos son enviados a diversas áreas de la corteza cerebral que permiten la percepción y la reacción al dolor.

La lesión de un tejido resulta en la producción y acumulación de una variedad de sustancias productoras de dolor, como son prostanglandinas, bradiquininas, serotonina, histamina.

Las fibras ascendentes espinotalámicas son la principal ruta hacia el cerebro para la transmisión de información relacionada con el dolor, pero existen muchas otras vías que también participan en menor grado.

Los impulsos del dolor transmitidos al tálamo son enviados a diferentes áreas de la corteza cerebral: En el lóbulo parietal permiten la localización e interpretación del dolor; el sistema límbico está involucrado en las respuestas afectiva y autónoma al dolor; el lóbulo temporal en la memoria al dolor y el lóbulo frontal evalúa la importancia del dolor y la respuesta emocional al mismo.

Aunque todas las relaciones anatómicas, fisiológicas y farmacológicas involucradas en el dolor aún no están completamente esclarecidas, queda claro que el principal sitio de la modulación de los impulsos del dolor se encuentra en el asta dorsal de la médula espinal.

CLASIFICACIÓN  DEL  DOLOR

DOLOR  AGUDO:

Generalmente el dolor agudo se debe a una lesión o herida aguda bien definida. Tiene un inicio definido y su duración es limitada y predecible. Se acompaña de ansiedad y signos clínicos de sobreactividad simpática: taquicardia, sudación, dilatación pupilar y palidez. Estos signos comunes en los servicios  de guardia, son característicos de un paciente con “ dolor evidente”.

El dolor agudo comprende el lapso estimado como necesario para que los tejidos sanen. Esto ocurre generalmente en el lapso de un mes. Sin embargo, el subcomité de la IASP, ha determinado como límite tres meses.

DOLOR  CRÓNICO: 

El dolor crónico resulta de un proceso patológico crónico. Tiene un inicio gradual o mal definido, prosigue sin disminuir y  puede volverse más grave. Los pacientes con dolor crónico presentan cambios de personalidad debido a las alteraciones progresivas en el estilo de vida y en la capacidad funcional. En contraposición al dolor agudo, tiene una duración de  más de tres meses.

El dolor crónico relacionado con el cáncer requiere tratamiento de la enfermedad subyacente cuando sea posible, uso regular de analgésicos para controlar su dolor y prevenir su recurrencia.

Es difícil establecer una línea divisoria entre el dolor agudo y el dolor crónico. Se dice que existe dolor crónico en los pacientes con dolor no maligno, cuando el dolor persiste por más tiempo que el esperado para la curación de la lesión o enfermedad en cuestión. En los pacientes con dolor maligno documentado, el dolor que dura más de dos semanas debe considerarse como crónico y debe ser tratado adecuadamente.

DOLOR  NOCICEPTIVO:

El dolor nociceptivo o fisiológico se produce por estimulación de receptores sensitivos específicos o nociceptores localizados en los tejidos. Las vías nerviosas involucradas están normales e intactas.

Este dolor puede ser somático (piel y estructuras superficiales) y es bien localizado descripto como punzante, agudo, o compresivo. Puede ser visceral, de las estructuras profundas, no bien localizado y  generalmente se siente en un área mayor, a menudo referido a estructuras cutáneas.

DOLOR  NEUROPÁTICO:

El dolor neuropático es el dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso.

Los mecanismos por los cuales una lesión nerviosa periférica puede generar dolor persistente son múltiples y no bien comprendidos, probablemente más de un mecanismo se presenta en forma simultánea en un mismo paciente. Los cambios metabólicos de la diabetes, intoxicación por mercurio, lesión viral como el herpes zoster, Guillain-Barré  pueden producir neuropatía periférica  dolorosa. Otros ejemplos clínicos de dolor neuropático serían la neuralgia del trigémino, dolor del miembro fantasma (posterior a  amputación). 

Al dolor neuropático a menudo se le describe como una sensación de picadura y ardor o como un dolor punzante y lancinante.

Este tipo de dolor genera consecuencias psicológicas  adversas graves.

En cuanto a las implicaciones terapéuticas podríamos decir que los agentes antinflamatorios no son útiles. Los bloqueos nerviosos, narcóticos, ansiolíticos, antidepresivos, anticonvulsivantes, pueden ser efectivos.

Escalas : medición  del  dolor.

Ya que el dolor es un fenómeno subjetivo, la medición objetiva no es posible. Se ha desarrollado una gran variedad de instrumentos, de complejidad diversa, para medir el dolor. Las técnicas más simples, entre ellas son:

Escalas de descripción verbal (leve-moderado-severo).

Escalas de evaluación numéricas (0-10).

Escalas Visual Análogas (EVA).

Estas escalas resultan más fáciles de aplicar y el paciente puede verlas como un interesante indicador relacionado con su dolor y no como una tarea pesada que debe completar.

La evaluación de la intensidad del dolor debe incluir no sólo la intensidad puntual en un momento dado sino también debe describir cuándo se alivia o empeora.

Para evaluar la intensidad del dolor debemos basarnos en el patrón temporal, localización, descripción, intensidad, factores de empeoramiento y alivio, tratamientos previos.

Escalas  de  Intensidad  del  Dolor :

Escala descriptiva simple de intensidad del dolor

Ningún

Dolor

El Peor

 

Leve

Moderado     Severo

Muy Severo

Dolor Posible

 

 

La Escala Numérica de la  intensidad del dolor

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Ningún Dolor

Dolor Moderado

El Peor Dolor Posible

                            

Escala Visual Análoga (Eva)

     Ningún Dolor                                  El Peor Dolor Posible

Manejo farmacológico

USO  DE  ANALGÉSICOS:  LINEAMIENTOS  DE  LA  O.M.S.

La O.M.S. propone tres lineamientos básicos para el manejo del dolor por cáncer. Estos principios son aplicables a otras causas de dolor agudo y/o crónico.

Por boca: siempre que el paciente pueda tragar, esta es la vía de elección porque es más confortable, más segura y más barata. Siempre que se use a dosis equianalgésicas la vía oral es tan efectiva como la vía parenteral.

Por reloj: Los analgésicos deben ser administrados en forma regular y no "según dolor". Debemos recordar que el objetivo es prevenir la aparición del dolor, para ello es necesario que el paciente reciba la dosis antes que este aparezca. Dosis extras o de rescate deberán planificarse para un óptimo manejo de la analgesia.

Por escalera: El esquema analgésico se elige según la intensidad del dolor y este concepto esta basado en una escalera analgésica, la cual consta de tres peldaños.

    A partir del segundo escalón se deben asociar los AINEs a los opiáceos.

*Por cuestiones prácticas se resume en AINEs a los Antiinflamatorios no esteroideos, como el Paracetamol.

 

La O.M.S. propone clasificar a los fármacos en tres grupos:

Grupo 1: analgésicos de acción periférica, representado por los analgésicos no opiáceos del tipo antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como el diclofenac,  ibuprofeno y otros como el paracetamol.

Grupo 2: analgésicos centrales débiles, se encuentra representando a este grupo la codeína, también el D-propoxifeno y el tramadol.

Grupo 3: analgésicos centrales fuertes, tales como la morfina, meperidina, metadona, también la hidrocodona y oxicodona.

ANTIINFLAMATORIOS  NO  ESTEROIDES  (AINEs)

Los AINEs son usados como terapia inicial en dolor leve, porque son efectivos, usualmente de venta libre y pueden ser usados en combinación con opioides y analgésicos adyuvantes si la intensidad del dolor aumenta.

Estos fármacos no activan los receptores opioides y producen analgesia por mecanismo diferente, por lo cual asociarlos a  opioides potencia la analgesia, como también pueden lograr un efecto ahorrador de opioides, permitiendo usar dosis menores de éstos, con menos efectos colaterales. 

Los efectos adversos de los AINEs son:

Gastrointestinal: úlcera gástrica, dispepsia, hemorragia, gastritis, nausea, anorexia, diarrea, estreñimiento, flatulencia.

Hemostasis: disfunción plaquetaria.

Renal: retención de sodio y líquidos; nefritis intersticial.

Hipersensibilidad: reacciones alérgicas.

Hepatotoxicidad: elevación de enzimas.

¿ Qué  AINEs ?

Debido al gran número de fármacos  analgésicos antinflamatorios,  es muy importante tener presente algunos aspectos para su prescripción:

Efecto que se desea obtener (analgésico, antipirético, antinflamatorio).

Edad del paciente.

Estado fisiológico (embarazo).

Duración del tratamiento.

Coadyuvantes

Los medicamentos coadyuvantes ó adyuvantes son usados para aumentar la eficacia analgésica de los opioides, también permiten adicionar ciertas drogas que actúan sobre el componente psicofísico que concierne al dolor. Los más utilizados son los siguientes:

FARMACOS ADYUVANTES

Grupo farmacológico

 

Drogas

Antidepresivos

Amitriptilina.

Benzodiazepinas

Diazepam,Bromazepan, Lorazepam, Clonazepam.

Neurolépticos

Haloperidol,Clorpromazina, Prometazina.

Anticonvulsivantes

Carbamacepina, Fenitoína, Gabapentin.

Corticoides

Prednisona, Dexametasona.

Antidepresivos:

Los antidepresivos tricíclicos son útiles como analgésicos adyuvantes en el manejo farmacológico del dolor por cáncer, especialmente en el dolor neuropático.

Son efectivos por mecanismos que incluyen:

mejoramiento del estado de ánimo.

aumento de la analgesia opioide.

efectos analgésicos directos.

La mayor experiencia reportada en la literatura es con amitriptilina.

Benzodiazepinas:

Las Benzodiazepinas (diacepam, bromacepam, clonazepam, loracepam), aunque no cuentan con acción analgésica independiente; con frecuencia son utilizados en los pacientes con cáncer avanzado por sus acciones:

Þ      producir sedación.

Þ      reducir la ansiedad.

Þ      contrarrestar las convulsiones.

Þ      relajar la musculatura esquelética.

Þ      inducir el sueño.

La acción anticonvulsivante puede aliviar ciertos cuadros dolorosos como los producidos por la neuralgia del trigémino.

El diacepam en particular, es utilizado en espasmos musculares y dolor músculo esquelético. 

En el dolor crónico los componentes de ansiedad e insomnio son importantes, disminuyendo el umbral del dolor.

NEUROLÉPTICOS:

Fármacos neurolépticos, como la cloropromacina, la prometazina y el haloperidol, no ejercen acción analgésica, pero son beneficiosos en el tratamiento de pacientes con dolor, ya que reducen la ansiedad y mejoran la sedación nocturna.

En casos de dolor agudo se pueden utilizar asociados a un AINE en pacientes que presentan una intensa agitación, insomnio y severa ansiedad refractaria a otros fármacos.

En dolor oncológico, los neurolépticos son útiles para controlar las náuseas, vómitos, tenesmos vesical ó rectal y el espasmo uretral.

El haloperidol es uno de los neurolépticos más usados en nuestro medio.

ANTICONVULSIVANTES:

Son usados para el manejo del dolor neuropático cuando el dolor es de tipo lancinante o quemadura. La fenitoína, carbamazepina y clonazepan suprimen la descarga neuronal espontánea y son usados para controlar el dolor lancinante que implican la lesión neural.

Corticoesteroides:

Los corticoesteroides producen gran variedad de efectos que incluyen:

Þ      mejoramiento del estado de ánimo.

Þ      actividad antiinflamatoria.

Þ      actividad antiemética.

Þ      estimulación del apetito.

Estos efectos pueden ser benéficos en el manejo de la caquexia y de la anorexia en enfermedades terminales.

OPIOIDES. DEFINICIÓN

El opio forma parte de las farmacopeas más antiguas del mundo. Se trata de un látex, que se extrae de las cápsulas de la adormidera (Papaver somniferum) y contiene una amplia variedad de sustancias, entre las que se destacan varios grupos de alcaloides. La morfina es el principal alcaloide del opio.

Si hay algo que indisolublemente está ligado a la palabra dolor, es la morfina. Esta droga constituyente del opio se utiliza desde hace más de 2.000 años.

A comienzos del siglo XIX (1.806) F. Sertuener logró aislarla y la denominó Morphium, de Morfeo, dios griego de los ensueños.

Tras el descubrimiento de su estructura química, se han realizado numerosas modificaciones estructurales, que han conducido a una amplia gama de fármacos opioides, con perfiles farmacológicos diversos.

En 1.973, varios grupos de trabajo identificaron los receptores para los opiáceos y la naloxona. De lo anterior surgió que la presencia de dichos receptores era necesaria para el reconocimiento de hipotéticas moléculas endógenas, hasta que en 1.975 lograron aislarse los opioides endógenos: las encefalinas.

El término opiáceo, se refiere estrictamente a fármacos derivados del opio y en el grupo se encuentran morfina, codeína y gran variedad de congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro componente del opio.

El término opioide es más amplio, pues se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y sintéticos.

La palabra endorfina es un término genérico que se refiere a las tres familias de péptidos opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y ß endorfinas.

Los efectos farmacológicos de los derivados opioides, son consecuencia de su acción sobre receptores específicos, y dependen básicamente de tres factores:

Afinidad por los receptores (fuerza de la unión droga-receptor).

Actividad intrínseca sobre los receptores (capacidad de producir el efecto).

Perfil de receptores (tipo de receptores sobre los que actúan).

RECEPTORES  INVOLUCRADOS

La estereoselectividad de los diversos fármacos opiáceos, la extraordinaria potencia de algunos de ellos y las técnicas de fijación estereoselectiva, saturable y competible, demostraron la existencia de sitios de reconocimiento específicos que se denominaron receptores opiáceos.

Los receptores opioides son denominados mediante letras griegas. Los más estudiados son el m (mu), k (kappa) y d (delta), aunque se conoce la existencia de otros como el s (sigma) y e (épsilon), si bien están menos estudiados.

La activación de los receptores mencionados, produce las siguientes acciones biológicas:

m : analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación, estreñimiento, poiquilotermia, tolerancia, dependencia, náuseas y vómitos, miosis.

k: analgesia, sedación, disforia y diuresis.

d : fenómenos psicotomiméticos, alucinaciones, vértigo, sudoración, mareos, estimulación cardiovascular y respiratoria.

Agonistas  y  antagonistas

En función de las posibilidades de activación de receptores, los fármacos opioides se dividen en:

Agonistas puros: poseen una elevada afinidad por los receptores, y en ocasiones son selectivos sobre los receptores mu, mostrando la máxima actividad intrínseca. Pertenecen a este grupo: morfina, petidina, metadona, fentanilo, hidromorfona.

Agonistas-antagonistas: son capaces de actuar sobre más de un tipo de receptor opioide, concretamente sobre mu y kappa, pero sobre kappa se comportan como agonistas mientras que sobre mu lo hacen como agonistas parciales o incluso como antagonistas. Puesto que la analgesia se consigue tanto por activación mu como kappa, estos fármacos serán analgésicos. Pero, si existe un agonista puro mu, se comportarán como antagonistas, tanto más cuanto menor sea su actividad intrínseca sobre el receptor mu. Pertenece a este grupo la nalbufina.

Agonistas parciales: son los opioides que actúan sobre receptores mu con actividad intrínseca inferior a los agonistas puros, de ahí que, en presencia de un agonista puro, pueden comportarse como antagonistas. Pertenece a este grupo la buprenorfina.

Antagonistas puros: tienen afinidad por los receptores, pero carecen de actividad intrínseca. Su afinidad se extiende a los tres principales tipos de receptores. Son capaces de antagonizar los efectos del resto de los opioides y por ello son utilizados en casos de sobredosis (naloxona).

MORFINA

La morfina es el opioide más comúnmente usado en el tratamiento del dolor moderado a severo por su disponibilidad en una amplia gama  de presentaciones, por su farmacocinética y farmacodinamia bien definidas y su relativo bajo costo.

También es la droga patrón de los analgésicos opioides, por lo que se la emplea como droga estándar frente a la cual se comparan todos los opiáceos para determinar sus eficacias y potencias relativas.

Acciones  farmacológicas  de  la  morfinA

La morfina produce sus efectos a través de su interacción casi selectiva con los receptores μ, pero en dosis mas altas puede interraccionar con otros receptores.

Los efectos son diversos y se manifiestan principalmente en el SNC y en el tracto gastrointestinal.

A  nivel  del  SNC :

Los principales efectos que  la morfina produce en el ser humano son: analgesia, somnolencia, euforia o disforia y embotamiento mental.

Analgesia:  La analgesia luego de la administración de morfina se caracteriza por la sensación de alivio y bienestar que acompaña a la disminución de dolor - su percepción y las respuestas reflejas al estímulo doloroso.

El alivio de la sensación dolorosa producido por la morfina y demás derivados se caracteriza por ser sin pérdida de conocimiento y no afecta  otras modalidades sensoriales (presión, tacto, visión, audición, etc.).

El alivio del dolor se asocia estrechamente con los efectos de la morfina: alivio de la ansiedad, de la preocupación y la tensión.

Somnolencia:  Con dosis bajas, la acción es débil, pero con dosis altas, se produce sueño profundo y en las intoxicaciones se puede llegar al coma. En algunos pacientes con insomnio por dolor, las dosis bajas analgésicas producen la recuperación del sueño, sin una verdadera acción hipnótica.

Euforia  o  disforia: en los pacientes que sufren algún tipo de dolor la morfina desencadena  en general una modificación del estado de ánimo caracterizado por sensación de bienestar, mayor energía y optimismo. Esta sensación recibe el nombre de euforia (efecto μ). En personas que no tiene dolor se produce con cierta frecuencia una sensación desagradable de temor o ansiedad e irritabilidad (disforia, efecto k o s).

Embotamiento  mental: la morfina afecta las funciones corticales superiores; puede haber dificultad para la concentración o en mantener en pie una serie de pensamientos, apatía, somnolencia, disminución de la movilidad y letargo. Este efecto se observa en individuos que tienen o no dolor y con dosis terapéuticas superiores a las analgésicas.

Miosis: Un efecto característico de la morfina y de muchos de los opioides es la constricción pupilar como consecuencia de los efectos  centrales sobre el núcleo oculomotor (de Edinger-Westhpal).

Convulsiones: la mayoría de los opioides producen convulsiones solo si se administran en dosis que superan ampliamente las requeridas para inducir analgesia profunda. En esto intervendrían diversos mecanismos porque  distintos tipos de opioides producen convulsiones de características diferentes.

Depresión  respiratoria: Los opioides producen depresión de la respiración. El mecanismo consiste en la reducción de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tronco encefálico al CO2, esta depresión es sinérgica con el sueño

La depresión respiratoria que producen los opiáceos es leve si se administran a dosis terapéuticas, pero puede ser severa e incluso provocar la muerte con dosis muy altas o tóxicas. En el caso que se produzca una intoxicación aguda por morfina, en general la muerte se produce a causa del paro respiratorio.

La depresión respiratoria es el efecto colateral predecible más severo, relacionado con la dosis de opioide.

Cabe como importante aclaración que es extremadamente raro que la morfina provoque depresión respiratoria cuando es utilizada para tratamiento del dolor ya que el dolor es un potente antagonista de la depresión respiratoria provocada por opioides.

Náuseas  y  vómitos: Todos los opiáceos clínicamente útiles producen algún grado de náuseas y vómitos.

Las náuseas y vómitos se deben a la estimulación directa de la zona quimiorrectora gatillo (ZQG) de la emésis, que se encuentra ubicada en el área postrema del bulbo raquídeo.

Efectos  endócrinos: La morfina produce numerosos efectos a nivel neuroendócrino. La administración crónica produce tolerancia a los efectos neuroendócrinos y los ejes se normalizan.

Depresión  de  centro  de  la  tos: La morfina deprime el reflejo tusígeno debido a su acción directa sobre el centro bulbar correspondiente. La codeína es un eficaz antitusivo en dosis subanalgésicas.

Aparato  cardiovascular: En el paciente en decúbito dorsal, las dosis terapéuticas de morfina u opioides sintéticos no tienen mayor efecto sobre la presión arterial ni sobre la frecuencia y  ritmo cardiaco. En cambio, tales dosis sí producen vasodilatación periférica y disminución de la resistencia periférica. Por lo tanto, cuando el paciente en decúbito dorsal eleva la cabeza puede manifestarse hipotensión ortostática y desmayo.

Poiquilotermia: es la pérdida de control de la temperatura corporal. Ante la administración de morfina, la temperatura corporal baja ligeramente después de dosis terapéuticas únicas, aunque puede aumentar con dosis elevadas crónicas.

Tolerancia  y  farmacodependencia: la morfina y sus congéneres se caracterizan por desencadenar el fenómeno de tolerancia cuando los mismos se administran en forma crónica.

La tolerancia consiste en la necesidad de incrementar la dosis de droga para obtener los mismos efectos que con la dosis inicial.

La tolerancia puede presentarse para algunos efectos del fármaco y para otros no.

Se desarrolla dependencia física a los opioides luego de 7 a 10 días de recibir un régimen continuo. Para prevenir un síndrome de abstinencia se debe realizar un lento retiro del fármaco.

Estos conceptos se desarrollaran en un apartado especial.

A  nivel  del  tracto  gastrointestinal :

Los efectos sobre los músculos lisos pueden ocurrir con dosis iguales o algunas veces más bajas que las necesarias para la analgesia. Por tanto, todos pueden hallarse como efectos colaterales cuando se usan opioides como analgésicos.

Estómago: La morfina y las drogas afines producen cierta disminución de la secreción del ácido clorhídrico. Las dosis bajas de morfina provocan una disminución de la motilidad gástrica, aumentando el tiempo de vaciamiento del estómago.

Intestino: Muchos opioides comparten con la morfina la propiedad de causar constipación y reducir la actividad propulsora en el intestino delgado y cólon. Esto es consecuencia de la contracción sostenida y no dolorosa de  los músculos lisos del intestino.

Vías  biliares: La morfina produce contracción del esfínter de Oddi y un aumento de la presión del colédoco. Esto determina un incremento en la presión de la vía biliar que puede originar síntomas que varían entre el malestar epigástrico y el cólico biliar.

Vías  urinarias: La morfina inhibe el reflejo urinario de la micción y se observa retención urinaria. Los efectos de la morfina sobre la vejiga sufren tolerancia.

Piel:  Las dosis terapéuticas de morfina causan dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. Estos cambios de la circulación cutánea  pueden deberse, en parte, a la liberación de  histamina y pueden ser responsables del prurito y la sudoración que siguen comúnmente a la administración de morfina.

FARMACOCINËTICA   DE  LA  MORFINA

La absorción de la morfina en el tracto gastrointestinal luego de su administración oral es virtualmente completa. Se realiza predominantemente en el intestino delgado proximal.

La morfina sufre una extensa eliminación presistémica en el intestino delgado y en el hígado. La biodisponibilidad de los preparados orales está  comprendida entre el 15 al 40%.

El 30 al 40% de la morfina que se encuentra en plasma esta unida a proteínas, predominantemente a la albúmina.

La vida media de la morfina es de 1,5 a 2,5 horas y de su metabolito activo, la morfina-6-glucurónido, es de 4 ± 1,5 horas.

Los principales metabolitos son el glucurónido-3 y el glucurónido-6 de morfina.

La principal vía de eliminación de la morfina y de sus metabolitos es a través de la filtración glomerular y en menor medida por la secreción tubular del riñón, el 90% de la excreción total se produce durante el primer día..

Considerar que debido a sus propiedades farmacocinéticas, deberá tenerse precaución en su administración en algunas enfermedades renales, hepáticas y en pacientes de edad.

CONSIDERACIONES

La morfina es efectiva por vía oral, pero el grado del efecto de primer paso difiere en forma apreciable entre los pacientes, de modo que la dosis deberá ajustarse sobre una base individual hasta lograr aliviar el dolor con un nivel aceptable de efectos secundarios.

No existe dosis tope o dosis máximas recomendadas para los opioides agonistas puros.

La administración de analgésicos por horario permite que cada dosis sea efectiva antes que la dosis previa haya perdido efectividad.

La administración deberá realizarse cada 4 horas tenga o no dolor el paciente, en el caso de los comprimidos de liberación prolongada el intervalo entre dosis se amplía a  8 ó 12 horas.

En algunos pacientes al acostarse se aumenta la dosis al 50 ó 100%, y de esta manera no necesitan dosis nocturna.

Si el paciente procede de una pauta de administración parenteral, deberá tenerse en cuenta que la potencia parenteral/oral es aproximadamente 3 y la potencia subcutánea/oral es aproximadamente 2.

Las formas farmacéuticas orales de morfina, tales como jarabe o solución acuosa,  pueden mejorar su sabor diluyéndolas en un vaso de jugo de frutas antes de su administración.

Las soluciones orales deberán conservarse en un lugar  fresco, con el envase bien cerrado y protegido de la luz. Evitar la congelación.

Cuando se requiera una posología exacta se recomienda medir las dosis con una jeringa plástica de 10 ml. (Recordar: 20 gotas equivalen a 1 ml.)

Recordar la administración de coadyuvantes y fármacos para el tratamiento de los efectos adversos.

Si el dolor aparece antes de las 4 horas, por ejemplo luego de un esfuerzo, se puede administrar una dosis de rescate (es la dosis de analgésico opioide a administrar cuando el paciente manifiesta dolor fuera del esquema establecido). Esta corresponde al 10% de la dosis diaria total.

No suspender la morfina en forma brusca en aquellos pacientes que la recibían en forma crónica, ya que pueden aparecer trastornos importantes, debido al síndrome de abstinencia.

Pacientes que estén recibiendo agonistas puros, no deben recibir un opioide agonista-antagonista, por ejemplo: nalbufina (Nubaína®), pues al hacerlo se puede precipitar un síndrome de abstinencia y aumentar el dolor. También prestar especial atención en la  administración de dosis no equianalgésicas.

Recordar que ante el pasaje de una formulación farmacéutica de liberación rápida a una de liberación prolongada, la última dosis de liberación rápida deberá administrarse conjuntamente con la primera de liberación prolongada, con el fin de obtener una analgesia continuada.

Formulaciones  de  acción  sostenida :

La potencia analgésica relativa de las formulaciones orales de acción rápida y de los comprimidos o cápsulas de acción retardada es similar; únicamente presentan diferencia a nivel farmacocinético, en beneficio de una reducción de los efectos adversos.

Poseen las siguientes ventajas:

Permiten ampliar el intervalo posológico.

Reducen las molestias al paciente.

Mejoran el cumplimiento de la dosificación.

VIAS  DE  ADMINISTRACIÓN  DE  OPIODES

Las vías de administración más comunes son las siguientes:

Administración  oral :

La vía de administración de elección para los opiáceos potentes es la oral.

La administración por ésta  vía  constituye un medio de gran eficacia para el control del dolor. Posee una buena relación costo/efectividad y es segura. Permite una amplia gama de presentaciones: jarabes, comprimidos, cápsulas, gotas, etc.  Como toda vía no invasiva , tiene la ventaja de ser indolora y permite preservar la independencia al paciente, con la consecuente implicancia psicológica, facilitando el tratamiento domiciliario.

Los fármacos que pueden administrarse por vía oral son los analgésicos, coadyuvantes y los medicamentos útiles en el tratamiento de los efectos adversos de los opiáceos.

Sin embargo deben tenerse presentes algunas desventajas:

No es una vía útil en presencia de vómitos, disfagia o gastritis.

No es posible emplearla si el paciente no colabora (pacientes que atraviesan etapas terminales de una enfermedad oncológica, pacientes obnubilados).

Administración  sublingual :

Es una vía alternativa especialmente cuando la vía oral no es posible. La absorción en la mucosa sublingual es mucho más rápida. La biodisponibilidad es mayor, ya que los fármacos que se absorben a través de ella pasan directamente a la vena cava y de allí a la circulación general. Esta forma de administración es utilizada en los cuidados paliativos para los fármacos ansiolíticos, como el alprazolam y el lorazepam, especialmente en aquellas situaciones en las que se desee aliviar de forma rápida la ansiedad y la crisis de pánico respiratorio.

En cuanto a sus desventajas, citaremos:

La superficie de absorción es pequeña.

Puede producir salivación excesiva.

Las preparaciones deben tener sabor agradable y no irritantes para la vía sublingual.

Administración  subcutánea :

La vía subcutánea es la vía parenteral de elección para la administración de los opioides y de otros fármacos útiles en los cuidados paliativos cuando no puede utilizarse la vía oral.

Las características de la vía subcutánea son, en general, similares a la vía intravenosa con algunas diferencias:

El inicio del efecto de los fármacos es más tardía  que con la vía intravenosa.

La vía subcutánea es más segura que la vía intravenosa.

No presenta complicaciones derivadas por daño de la vena; pudiéndose presentar con baja frecuencia infección en el punto de punción e irritación local.

Puede utilizarse en todos los pacientes, independientemente de su estado general y ubicación.

La facilidad técnica de su instauración permite un acceso rápido y utilización por la familia en el domicilio.

La vía subcutánea es más cómoda para el paciente que la vía intravenosa.

Las indicaciones de la utilización de ésta vía son aquellas situaciones en las que la medicación no pueda administrarse por vía oral o cuando no se consiga una respuesta analgésica satisfactoria con los fármacos orales. Estas situaciones aparecen en las siguientes circunstancias:

Disfagia intensa por tumores digestivos altos o de cabeza y cuello.

Dificultad para la deglución por fase agónica.

Dificultad para la deglución por estados confusionales o disminución del nivel de conciencia.

Intolerancia digestiva a los fármacos, con náuseas y vómitos intensos. En este caso la administración será transitoria hasta que revierta el cuadro, o definitiva ante la presencia de una oclusión intestinal.

Dificultad para el alivio del dolor con fármacos administrados por vía oral. La vía subcutánea es la alternativa adecuada cuando se precisan un alto número de comprimidos de morfina por vía oral para el control del dolor.

Los fármacos que pueden utilizarse por vía subcutánea son los siguientes:

Analgésicos: clorhidrato de morfina, ketorolac, diclofenac.

Anticolinérgicos: hioscina.

Neurolépticos: haloperidol y levomepromazina.

Benzodiazepinas: midazolam.

Corticoides: dexametasona.

Administración  intramuscular:

La utilización de la vía intramuscular en los cuidados paliativos no está indicada, pues es muy dolorosa y no presenta ningún beneficio respecto a la vía subcutánea y/u oral, además por ser una administración a ciegas deposita el fármaco en tejidos donde puede resultar una absorción errática.

Administración  intravenosa :

Los opiáceos pueden administrarse intravenosamente en bolo o en perfusión continua.

La administración en bolo proporciona un comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la administración oral.

La administración endovenosa continua es utilizada cuando se quiere alcanzar una analgesia rápida, eficaz, segura, simple de manejar y sin necesidad de movilizar al paciente de su cama. Es útil cuando se necesita obtener alivio por períodos de horas hasta pocos días, por ejemplo en el postoperatorio.

Administración  epidural  e  intratecal :

Estos métodos han sido desarrollados para aliviar el dolor y reducir al mínimo los efectos secundarios. Los analgésicos pueden ser administrados intraespinalmente cuando el dolor no puede ser controlado por la vía oral, subcutánea o intravenosa, debido a que los efectos secundarios como confusión y náuseas limitan un incremento en la dosis. Antes de considerar la analgesia intrespinal se debe documentar la falla terapéutica con dosis máximas de opioides y de coanalgésicos administrados por otras vías.  Generalmente se utiliza asociando anestésicos generales.

EFECTOS  COLATERALES  DE  LOS  OPIOIDES:  manejo.

Permanente:  el único que persiste durante  el tratamiento con opiáceos, es la constipación, la cual debe prevenirse desde el inicio.

Constipación

La constipación o estreñimiento, consiste en una reducción de la frecuencia de la defecación y/o para vaciar bien el recto. Las heces suelen ser duras, la defecación es dolorosa y requiere esfuerzo. A menudo el paciente se queja de sensación de plenitud abdominal y puede tener cólicos intestinales.

Si no se le presta atención o se trata inadecuadamente, el estreñimiento puede dar rápidamente lugar a otros síntomas y complicaciones tales como: anorexia, náuseas, retención urinaria, obstrucción intestinal funcional, dolor abdominal, diarrea por rebosamiento e incontinencia fecal.

El paciente no puede estar sin evacuar más de tres días, de lo contrario consultar al médico.

Debemos tener en cuenta también que la constipación aparece asociada a los siguientes factores:

Causas circunstanciales: falta de intimidad, postura inadecuada.

Causas relacionadas con la enfermedad: inactividad física, debilidad física, ingesta reducida de alimentos, deshidratación.

Causas oncológicas: obstrucción intestinal, estrechez anal, hipercalcemia.

Causas psiquiátricas: depresión, confusión.

Causas relacionadas con el tratamiento farmacológico: opioides, anticolinérgicos (fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, AINES), antiácidos (hidróxido de aluminio).

Recordar!!!!!  Todos  los  pacientes  que  realizan  tratamiento con  opioides  deben  recibir  laxantes  desde  el  inicio  de  la terapia  (a  menos  que  haya  una  contraindicación  clara).

Medidas  higiénicas  no  farmacológicas :

Aumento de la actividad física.

Dieta: aumentar la ingesta de fibras, frutas y líquidos.

No obligar al paciente a adoptar posiciones forzadas.

Medidas  farmacológicas :

Si es necesario, se pueden asociar laxantes con distinto mecanismo de acción. Los laxantes comúnmente utilizados son los siguientes:

Laxantes  de  volumen ó "formadores  de  masa": son sustancias que se absorben mal en el tracto gastrointestinal y en consecuencia causan retención de agua en la luz, aumento del volumen y reducción de la consistencia de la materia fecal. Ejemplos: salvado natural, los derivados de las semillas de Psyllium (Metamucil®, Konsyl®).

Salinos : su mecanismo de acción se debe a la secreción activa de agua y electrolitos desde la mucosa intestinal. Ejemplos: leche de magnesio, soluciones de fosfatos (Enemol®).

Osmóticos : la forma de acción de estos agentes se basa en el aumento de la osmolaridad de las heces, de modo que el agua es atrapada en las mismas con el resultado de la reducción de su consistencia. Ejemplos: lactulosa.

Estimulantes  del  peristaltismo: estos agentes estimulan la acumulación de agua y electrolitos en la luz colónica y también aumentan la motilidad intestinal. Ejemplos: sen, bisacodilo, picosulfato de sodio (generalmente asociado).

Iniciales: desaparecen entre los 7 y 10 días de iniciado el tratamiento:

Náuseas  y  vómitos

Estos síntomas son desagradables para el paciente e impiden comer y administrar los medicamentos por vía oral.

Además del tratamiento con opioides se suman otras causas que trae aparejado estos efectos, tales como el vaciamiento gástrico lento, gastritis, estreñimiento, obstrucción intestinal, alteraciones bioquímicas, quimioterapia e hipertensión intracraneal.

La experiencia clínica sugiere que las náuseas y vómitos inducidos por opioides pueden ser manejados con antieméticos escogidos de acuerdo a su mecanismo de acción.

Cuando los pacientes se quejan de estos síntomas después de la administración de opioides, es de utilidad administrar un antiemético por horario durante algunos días, después de lo cual una administración según necesidad es usualmente adecuada.

Medidas  higiénicas  no  farmacológicas : 

Ambiente : la habitación del paciente debe estar aireada, calma y libre de olores y otros estímulos nauseosos.

Dieta : los pacientes deben elegir que quieren comer y cuando. Se tolera mejor pequeñas cantidades de alimento. Algunos alimentos y bebidas son particularmente susceptibles de provocar náuseas, por ejemplo: las comidas calientes con olores fuertes, los productos lácteos, las carnes rojas y el café. En tanto que las comidas frías, las tostadas secas, los caramelos y las papas fritas saladas suelen tolerarse bien.

Equilibrio  electrolítico : para prevenir la deshidratación hay que estimular al paciente a beber cuanto pueda tolerar.

Postura : deberá evitarse la presión sobre el estomago. El mantenimiento de una postura erguida o semierguida contribuye a reducir los vómitos.

Higiene  bucal : la higiene deficiente puede favorecer las náuseas. 

Medidas   farmacológicas : 

La elección correcta del antiemético depende del presunto mecanismo inductor del vómito del paciente. Los antieméticos tienen diferentes mecanismos de acción según actúen sobre unas u otras vías efectoras de las náuseas y el vómito:

Neurolépticos : actúan fundamentalmente sobre la zona quimiorreptora. Ejemplos: haloperidol, clorpromazina y la levopromazina.

Procinéticos : promueven la motilidad gástrica del intestino delgado por mecanismos colinérgicos. Ejemplos: cisapride, domperidona y metoclopramida. Estos dos últimos fármacos también actúan a nivel central sobre el centro quimiorreceptor. 

Antagonistas  serotoninérgicos : bloquean la acción de los receptores tipo 3 de la serotonina en las eferencias vagales intestinales y también actúan a nivel central sobre el centro quimiorreceptor. Ejemplo: ondansetron.

Corticoides : son útiles para controlar los vómitos causados por la quimioterapia, probablemente actúan por un mecanismo periférico. Ejemplo: dexametasona.

Benzodiazepinas : probablemente actúen sobre la corteza cerebral. Ejemplo: lorazepam.

Sedación

La sedación transitoria es común, pero usualmente se desarrolla rápidamente tolerancia. Estos efectos son habituales y desaparecen en 48 a 72 horas.

 

Prurito,  hipotensión

Ambos efectos se deben a la liberación de histamina. El primero es frecuente pero leve, se trata con un antihistamínico (difenhidramina).

Depresión  respiratoria

Este efecto secundario, por ser el más temido,  es  un mito que limita el uso adecuado de opioides. Los pacientes en terapia con opioides por tiempo prolongado usualmente desarrollan tolerancia a los efectos depresores respiratorios de estos agentes, por lo tanto no debe ser un factor limitante para un adecuado tratamiento del dolor.

EL  MIEDO  A LA  ADICCIÖN

Un   obstáculo   al   alivio   del   dolor   por   cáncer

Según la OMS, la terapia analgésica, correctamente utilizada, podría aliviar el dolor en más del 90% de los pacientes de cáncer. Sin embargo la realidad actual es que muchos pacientes continúan sufriendo innecesariamente, a causa generalmente del miedo irracional al uso de opioides analgésicos. Existe una confusión generalizada entre muchos profesionales de la salud y pacientes, al creer que existe un  riesgo significativo de adicción al usar opioides para el tratamiento del dolor en cáncer.

El miedo injustificado a la adicción puede estar provocado por varios factores, como son los esfuerzos legítimos por prevenir el abuso de drogas, que generalmente no consideran los importantes usos médicos de los opioides, el malentendido generalizado sobre lo que significa adicción y la falta de conocimiento muchas veces, sobre la farmacología de los opioides.

TOLERANCIA,  DEPENDENCIA  FÍSICA  Y  ADICCIÖN

Definiciones,  relevancia  clínica.

Tolerancia

Definición:

 La tolerancia es un estado fisiológico caracterizado por la disminución de los efectos de un fármaco (analgesia, náuseas, sedación), administrado a largo plazo.

Relevancia clínica:

Es importante distinguir entre  tolerancia a la analgesia y  tolerancia a los efectos secundarios.

Tolerancia a la analgesia: la misma dosis de opioides durante un período, puede proporcionarle a los pacientes con un nivel de dolor constante, un alivio consistente del dolor. La necesidad de aumentar las dosis de opioides se debe típicamente,  más a un incremento en el nivel del dolor y al avance de la enfermedad,  que a la tolerancia.

Si ésta llegara a desarrollarse, se incrementa la dosis hasta que los efectos secundarios no se toleren.

Tolerancia a los efectos secundarios: normalmente la tolerancia a muchos de los efectos secundarios como sedación, náuseas y picazón, se desarrolla en pocos días. La tolerancia casi nunca se desarrolla en el estreñimiento, que siempre debe ser anticipado y tratado. Si un paciente no tolera los efectos secundarios de un opioide, se debe rotar a otro.

Dependencia  física

Definición:

Adaptación fisiológica del organismo a la presencia de un opioide.

Se relaciona con el desarrollo del síndrome de abstinencia cuando se discontinúan los opioides, se reduce súbitamente la dosis, o se administra un antagonista (Ej. Naloxona) o un agonista-antagonista (Ej. Nalbufina).

Relevancia clínica:

La dependencia es el resultado normal y esperado de la terapia contínua basada en  opioides. Puede ocurrir al poco tiempo de la dosificación inicial, aunque el período varía según el paciente.

La dependencia física no significa que el paciente sea adicto.

Los profesionales deben advertir a sus pacientes en tratamiento con opioides, que pueden sufrir un síndrome de abstinencia si interrumpen o disminuyen la dosis indicada.

Si se consigue eliminar la fuente del dolor, se puede tratar la dependencia física fácilmente, reduciendo paulatinamente las dosis de opioides.

Sindrome   de   abstinencia 

Síntomas:

Se manifiesta típicamente con ansiedad, irritabilidad, escalofríos, oleadas de calor, dolor articular, lagrimeo, rinorrea, diaforesis, náuseas, vómitos, cólico abdominal y diarrea.

La forma más leve puede confundirse con un resfriado común.

Para los opiodes de vida media corta (Ej. codeína, hidrocodona, morfina, hidromorfona), el inicio de los síntomas de abstinencia puede ocurrir dentro de las primeras 6 a 12 horas, con un pico a las 24 a 72 horas después de la suspensión. Con los opioides de vida media larga (ej. Metadona, fentanilo transdérmico), el inicio del síndrome de abstinencia puede demorarse hasta 24 horas o más después de la suspensión del medicamento y puede ser de menor intensidad.

La aparición de este síndrome puede ocurrir con solo dos semanas de terapia opioide, pero no implica dependencia psicológica o adicción.

Adicción

Definición:

La adicción es el uso compulsivo de drogas sin motivos médicos, y se manifiesta por un fuerte deseo de consumir drogas para inducir cambios de ánimo, no el alivio del dolor.

La adicción implica un comportamiento disfuncional, el polo opuesto de la búsqueda del alivio del dolor para mejorar la calidad de vida.

Los comportamientos que resultan indicadores de adicción incluyen:

Negación del uso de fármacos, falsificación de recetas, hurto de drogas de otros pacientes o de familiares, la compraventa de fármacos en la calle, el uso de medicamentos recetados para producir euforia.

Relevancia clínica:

Según la OMS, el “uso medico de opioides raramente se asocia con el desarrollo de dependencia psicológica”.

Un estudio prospectivo que observó la incidencia de dependencia psicológica en 40.000 pacientes hospitalizados, reveló que entre casi 12.000 pacientes que recibieron al menos una preparación de opioides para el dolor moderado a severo, se encontraron solo cuatro casos documentados de dependencia psicológica en pacientes sin historial de abuso de fármacos. (Porter J, Jick H. Addiction rare in patients treated with narcotics. N. Engl. J. Med 1980, 302:123).

MITOS DE LA MORFINA

Existen una serie de prejuicios generalizados sobre el uso de morfina, los cuales ocasionan que a muchos enfermos de cáncer no se les suministre los analgésicos que precisan o se los indiquen de forma inadecuada e insuficiente.

A continuación se enumeran algunos de los más frecuentes.

La morfina es peligrosa porque causa depresión respiratoria.

La morfina provoca euforia.

La morfina provoca acostumbramiento.

La tolerancia a la morfina se desarrolla rápidamente.

Si a un paciente de cáncer le han prescripto morfina, quiere decir que está muriéndose.

Si el paciente tiene morfina en su casa, se la robarán.

El paciente usará la morfina para suicidarse.

Es una especie de muerto que vive.

La morfina afecta el corazón.

Si comenzamos con morfina, después..... ¿Qué le administraremos al paciente?

Factores  que  dificultan  el  alivio  del  dolor  en  el  cáncer

Falta de políticas nacionales sobre el alivio del dolor en el cáncer y sobre atención paliativa.

Desconocimiento por parte de los agentes de salud, las autoridades normativas, los administradores y el público en general de que,  en la mayoría de los casos, puede aliviarse efectivamente el dolor en cáncer.

Escasez de medios económicos y limitaciones de los sistemas de prestación sanitaria y de disponibilidad de personal.

Preocupación de que el uso clínico de opioides conduzca a dependencia psicológica y abuso de drogas.

Restricciones legales al uso y la disponibilidad de analgésicos opioides.

Nuevos  conocimientos,  nuevas  esperanzas

Las investigaciones sobre el tratamiento del dolor, han demostrado que:

La dependencia psicológica es sumamente rara en pacientes en tratamiento de dolor con opioides.

La morfina y algunos otros opioides no tienen techo en lo que respecta a sus efectos. La morfina se puede administrar sin riesgo en dosis crecientes hasta que se alivie el dolor, sin llegar a la sobredosis, siempre y cuando se toleren los efectos secundarios. NO HAY DOSIS ESTANDARIZADA DE MORFINA, la dosis correcta es la que alivia el dolor, pudiendo variar la misma de un paciente a otro.

Estrategia  de  la  OMS

En respuesta a esta situación, propone una estrategia con tres componentes básicos:

Políticas nacionales o estatales favorables al alivio del dolor, mediante apoyo oficial a las actividades de educación y disponibilidad de fármacos.

Programas educativos dirigidos al público: personal de salud, autoridades de reglamentación, etc.

Reforma de leyes y reglamentos para mejorar la disponibilidad de fármacos.

BIBLIOGRAFÍA

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Alivio del Dolor. W. Forth, A. Beyer y K. Peter.

Alivio de los síntomas en el enfermo terminal.  O.M.S. 1999.

Cancer Pain  Release.Vol 11, nº3. 1998.

Cuidados paliativos: guías para el manejo clínico.  O.P.S., O.M.S. 1998.

Dolor, aspectos básicos y clínicos.  Carlos Paeile.

Farmacología de la inflamación y del dolor. Colección de Farmacología. L. M. Zieher y otros.

Farmacología y Farmacoterapia. Módulo II.Farmacología del dolor, inflamación y procesos neoplásicos. Confederación Farmacéutica Argentina.

Farmacología. Smith / Reynard. Editorial Panamericana.

Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Goodman & Gilman. Novena Edición.

Manejo del dolor por cáncer. Guía practica clínica nº9. U.S. Department of Health an Human Services.

Medicina del dolor. Torres.

Marthindale The Extra Pharmacopoeia 31º Ed. The Royal Pharmaceutical Society.

Tratado sobre dolor.Fasciculos 1 y 2. Revista de Medicina y Farmacología Clínica.